延续流化学在API药物分解中的运用—近期专利中的亮点(上)-汶颢股份

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延续流化学在API药物剖析中的运用—近期专利中的亮点(上)

近期,Cidara Therapeutics公司的David L. Hughes回想了2016年和2017年专利文献中流露的运用至少一个延续流步伐的已允许药物的剖析途径。将相关内容整理为综述颁发在了期刊《Org. Process Res. Dev》(Org. Process Res. Dev.2018, 22, 13)上,其文章紧张提及了七个药物,差异公司运用活动化学技术对各个药物的剖析要领进了改造,并都取得了不错的结果。细致内容如下。

Rempex 制药公司采取活动化学完成vaborbactam(治疗庞大的细菌性尿路熏染)延续剖析(选拔非对映平面选择性,纯度,采取率和产率)

Rempex 制药公司(现已被Medicines公司收买)于2015年发现了vaborbactam并提出了vaborbactam的剖析蹊径(图1)[1],颠末FDA的标明,如今vaborbactam作为美罗培南的联适用药用于治疗庞大的细菌性尿路熏染。

vaborbactam的剖析蹊径紧张有六步。由脂肪酶催化1的消旋体失失1;铱催化1与频那醇硼酸酯应声天生硼酸酯2;并将其转化为蒎烷二醇硼酸酯3;在95 ~ 100℃的温度下,举行了3的Matteson homologation,平面选择性地拔出了一个CHCl基团,失失85/15的非对映体殽杂物;之后用LiHMDS对氯举行亲核置换,失失硅胺5;再与2-噻吩乙酸应声失失6;随后盐酸对硅基的去掩护,构成了环硼酸盐,同时维持住了维持了85/15的非对映体比。着末颠末两相水/ 乙酸乙酯体系的结晶,即可将vaborbactam纯度选拔。

图1  aborbactam的剖析蹊径 

1  aborbactam的剖析蹊径

Matteson homologation包括两个步伐:高温构成硼酸盐络合物,同时举行氯的平面选择性置换。这种重排通常是由路易斯酸介导的,运用ZnCl2通常可以提高非对映选择性,其可以在过渡态发生螯合作用。机理见下图(图2)。

图2 Matteson homologation的应声机理 

2 Matteson homologation的应声机理

1号应声管中,n-BuLi的庚烷溶液与THF殽杂冷却至- 60℃。(为了防范n-BuLi在高温下析出,有必要运用THF作为共溶剂)。1号应声管的出口直接进入2号应声管,在THF中引入二氯甲烷,构成39%的LiCHCl2溶液。2号应声管的出口直接流入3号应声管,参与29%的化合物3的溶液(溶剂为庚烷/THF=1:10)。然后将3号应声管出口直接通入20℃,浓度为0.7 M 的ZnCl2的THF溶液中举行淬灭。固然ZnCl2淬灭也可以在活动中举行,但活动处置处分的产率比分批处置处分低,且改造较大。

活动化学的运用(图3).

活动化学的运用(图3)

3 活动化学中的Matteson homologation之后的疏散是颠末批处置处分举行的。淬灭后的溶液先用浓度为1M HCl的水溶液洗,再用碳酸氢盐洗和水洗,然后将无机层稀释成油状物,直接举行下一步运用。该专利共完成12个GMP批次,平均产率89%,共斲丧880公斤化合物4。除了相敷衍批量斲丧情势有明白的斲丧力提高外,延续进程还提供了更好的非对映选择性(95:5 vs 85:15)、产率(91% vs 75%)和重现性。当应声在活动中举行时,如今提高选择性的机制还不明提,但约莫是由于革新了殽杂和温度控制。

优时比集团采取活动化学完成布瓦西坦抗癫痫药物的延续剖析(更小的占空中积、更高的得率,大大提高产量)

Brivaracetam以商品名Briviact贩卖,由优时比集团研发,在2016年末在欧洲和美国被允许上市,作为治疗癫痫患者局部发作性癫痫的帮助疗法。

其剖析蹊径如下(图4):戊醛(7)与乙醛酸(8)在吗啉的催化作用下在水/庚烷两相体系中发生缩合应声,经二异丙基醚后处置处分和稀释后,失失液状的呋喃酮10,收率96%;之后是三步一锅法,10与11在5℃,异丙醇作溶剂的条件下构成亚胺,之后后参与NaBH4和氨气规复天生的亚胺,再参与HOAc,加热至50℃应声16 h,天生内酰胺12,之后以异丙酸/庚烷体系结晶得纯品,三步总收率88%;着末则是用Pd/C加氢双键失失了将近1:1的布瓦西坦和它的非对映体13的殽杂物。采取多柱延续色谱法(MCC)疏散非对映体,并从异丙酸中结晶,得纯品。

图4 Brivaracetam的剖析蹊径 

4 Brivaracetam的剖析蹊径

活动化学的运用(化合物7-化合物12)

第一步,将戊醛(7)(1.2 equiv)和乙醛酸(8)(1.0 equiv)在180 ℃条件下延续引入应声器中,停顿时间为5 min(无催化剂,无溶剂)。采打水、正庚烷、异丙酸依次淬灭,疏散出粗呋喃酮10(收率88%),此中也含有大批的9E(5-9%)。

第二步(图5),(S)-2-氨基丁酰胺(11)(1.0 equiv) 的乙醇溶液和呋喃酮10 (1.2 equiv)区分流入1号应声管,应声温度为40℃,停顿时间为5分钟。该应声器的产物被送入延续搅拌釜式应声器(CSTR),延续参与NaBH4 (0.4 equiv)和氨,应声温度为40℃,停顿时间为10 min。然后将该应声器的出口与HOAc (2.55 equiv)一同送入3号应声管中,在105℃下停顿9 min,使内酰胺12的收率抵达96%

第三步,加氢步伐中采取了四个CSTR。第一个应声器在水中参与10%的柠檬酸和5%的Pd/C,于20 bar氢气压力下,加热至60℃。在1号应声器中延续参与12的20%水溶液和10%柠檬酸。该应声器在40 min时抵达稳态,转化率为50%,非对映体产物的比例为80/ 20。然后在H2压力下,以平衡质料流入的速率,将殽杂物送入异常含有催化剂和柠檬酸的2号应声堆。依次举行。在第4个应声器中,非对映体的比例为80/20,典范的转化率为99%。

图5 化合物12的延续流剖析 

5 化合物12的延续流剖析

SARcode公司采取荷兰Chemtrix的3D打印延续应声器完成利菲斯特眼科治疗药物延续剖析(运用高温应声器选拔收率,纯度,再斲丧力)

Lifitegrast(牌号名Xiidra)是一种眼科治疗药物,由SARcode公司研发,于2016年7月在美国失失允许,用于治疗干眼症的症状和体征。化合物15(图6)作为利菲斯特的告急剖析片断,其剖析途径中的着末一步应声(化合物20-化合物15),在批量情势下难以举行增加,增加后的产率较低,并构成焦油物质。

图6 化合物15的剖析蹊径 

6 化合物15的剖析蹊径

活动化学的运用(化合物20-化合物15)

将化合物20和TMEDA溶解在THF中,在第一个应声器中冷却至-78 C,然后引入2号应声器,在-78 C与2.5 M n-BuLi应声天生阴离子。该殽杂物流入到第三个应声器中,在那边引入气态CO2来诱导阴离子部举行羧基化。用2 equiv HCl淬灭,再用乙酸乙酯萃打水相,采取溶剂,失失羧酸15。

图7 活动化学中化合物15的剖析 

7 活动化学中化合物15的剖析

克唑替尼(治疗ALK阳性的转移性非小细胞肺癌)的延续化斲丧(选拔产率,吞吐量,提高进程强度控制)

克唑替尼(商品名Xalkori)是一种ALK抑制剂,用于治疗ALK阳性的转移性非小细胞肺癌。FDA于2011年允许了克唑替尼上市。克唑替尼有多少条剖析蹊径。在近期的一篇中国专利中,基于下述蹊径(图8),提出了对片断化合物28a的延续流剖析。

图8 克唑替尼的剖析蹊径 

8 克唑替尼的剖析蹊径

活动化学的运用(化合物26-化合物28a)

专利形貌了400 g的范围的延续流应声,甲磺酸酯26溶于含有数量不详的甲酸的THF中。4-溴吡唑和叔丁醇钾溶于THF中。两种溶液于50-60℃殽杂于盘管应声器中,停顿时间均为1-10 min。应声器出口因由用水淬灭,乙酸乙酯萃取,稀释成油状物,可以以80-90%产率,93%的纯度失失27a。产物直接用于下一步活动化学应声。将27a和1.5 equiv (i-PrO)3B溶解在THF中,与2.5 M n-BuLi的庚烷溶液,在25 ~ 35℃,区分延续加料至管式应声器中,停顿时间为1-10 min。出口处用水淬灭,用HCl将pH调停到pH 3 ~ 5,用乙酸乙酯萃之,举行稀释,失失纯度为93%的粗品28a。颠末MTBE/EtOAc重结晶,产物纯度选拔至99%,收率为83%。

本文章较长,敬请等候《【OPRD2018综述】延续流化学在API药物剖析中的运用—近期专利中的亮点(二)》分享

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