延续流化学在API药物分解中的运用—近期专利中的亮点(下)-汶颢股份

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延续流化学在API药物剖析中的运用—近期专利中的亮点(下)

接上篇延续流化学在API药物剖析中的运用—近期专利中的亮点(上),可回想上期推送。

近期,Cidara Therapeutics公司的David L. Hughes回想了2016年和2017年专利文献中流露的运用至少一个延续流步伐的已允许药物的剖析途径。将相关内容整理为综述颁发在了期刊《Org. Process Res. Dev》(Org. Process Res. Dev.2018, 22, 13)上,其文章紧张提及了七个药物,差异公司运用活动化学技术对各个药物的剖析要领进了改造,并都取得了不错的结果。细致内容如下。

5、Alphora公司完成Ingenol mebutate蛋白激酶C激活剂的延续剖析(选拔非对映平面选择性)

Ingenol mebutate(牌号名Picato)是一种蛋白激酶C激活剂,在美国和欧洲被允许上市,用于局部治疗光化性角化病。

Ingenol有四个羟基(3,4,5,20四个位置),可以被酰化。为了在3位上完成所需要的醇的选择性酰化,Leo实行室开拓了一种工艺(图9),此中C5和C20位羟基被掩护为丙酮酸30,从而允许C3位的选择性酰化天生酯31,。三步应声的总收率为37%。固然这种要领可以完成特定选择的酰化,集团收益率是不错的,但着末31脱掩护必需警戒控制(异丙醇-水-磷酸,应声7天)。

图9.Ingenol mebutate的剖析蹊径 

9.Ingenol mebutate的剖析蹊径

为了抑制掩护/去掩护序列,2017年Alphora的一项专利央求形貌了运用活动化学要领直接从Ingenol剖析Ingenol mebutate,不该用掩护基团。依据专利,无掩护的酰化Ingenol。Leo实行室报告的运用最好的条件(LiHMDS,四氢呋喃,当归酸酐,10-15℃, 应声10分钟)能失失C3单酰化产品的收率为11%。紧张产物是C20的单酰化产物和C3、C20双酰化产物。优化之后的釜氏分批应声产率可以大约提高到20 - 30%,但具有不坚定性。

活动条件改良了C3产物的地域选择性(图10)。在优化条件下,将含有浓度为0.25 M的Ingenol/LiHMDS 的2-MeTHF溶液与浓度为0.25 M确当归酸酐的2-MeTHF溶液在0℃条件下殽杂,然后在25℃条件下,参与浓度为1M HCl的水溶液举行淬灭,可以大约失失C3位单酰化产物。经硅胶层析纯化失失的C3单酰化产物纯度为95%,疏散收率为40%,Ingenol的采取率为29%,C20单酰化产物收率为12%,C3、C20-双酰化产物收率为10%。将C20单酰化产物与C3、C20双酰化产物在THF/水中与LiOH水解变回Ingenol并采取。40%的收率较之37%的收率的三步应声,只需要一个步伐应用约莫,并提供采取质料和副产物(水解回ingenol)的要领。固然该要领需要色谱举行纯化,但思量到Ingenol质料的产量小、资源高,色谱纯化并不是一个明白的缺陷。

图10.活动化学中Ingenol mebutate的剖析蹊径 

10.活动化学中Ingenol mebutate的剖析蹊径

6、Aurobindo公司完成伐昔洛韦治疗疱疹病毒药物延续剖析(延续应声器选拔纯度)

伐昔洛韦是一种用于治疗疱疹病毒的通用抗病毒药物。

其紧张由阿昔洛韦颠末两步应声剖析失失(图11)。包括阿昔洛韦(32)与boc掩护的缬氨酸(33)构成酰胺键,然后对boc举行酸性去掩护。釜氏应声中分批去掩护包括在室温下用盐酸水溶液处置处分中心产物34(2 h),然后参与2- PrOH使伐昔洛韦结晶。但是,该要领产品的收率仅为30%,纯度为96.6%,紧张杂质为阿昔洛韦(32,2.45%)和鸟嘌呤(0.24%)。

图11.伐昔洛韦的剖析蹊径 

11.伐昔洛韦的剖析蹊径

Aurobindo颁发了一项专利央求,形貌了用于去掩护步伐的活动化学。颠末在活动中举行脱掩护,可以提高产品的收率和纯度。脱掩护是在活动情势下举行的。以10%的阿昔洛韦溶液(MeOH/ CH2Cl2=1:3 ),浓度为2.5 M的HCl溶液(水/MeOH=4:1)同时参与80℃应声器中,制得34。专利未提供停顿时间。应声器的出口处举行分批网络,疏散含有产物的水层,用三乙胺调停pH值为2.5-2.8。再参与乙醇使伐昔洛韦结晶,收率65%,纯度99%。

7、礼来公司完成 巴瑞克替尼(治疗风湿关键关键炎)药物延续剖析(高压下运用氧气举行越发寂静,更有遵从,无需特定应声器的氧化应声)

磷酸巴雷替尼(商品名Olumiant)于2017年2月在欧盟失失允许,用于治疗成人中度至重度类风湿关键关键炎。Incyte专利中形貌的巴瑞克替尼的称身阐发如图12所示,下部和中部片断起首在B点耦合,然后颠末A点耦合附加上部片断。在礼来公司近来的一项专利央求中,提出了起首在点a处举行耦合,然后在点b处举行耦合(图13)。

图12.巴瑞克替尼 

12.巴瑞克替尼

图13.a 巴瑞克替尼片断的药物剖析蹊径 

13.a 巴瑞克替尼片断的药物剖析蹊径

惯例的该片断的剖析蹊径,从环氧氯丙烷(35)末端,需要掩护基,应用的蹊径到40。在礼来公司专利中该进程仅需三步应声,第一步,42与EtSO2Cl应声天生磺胺43。第二步氧化应声,该公司对酮的氧化应声举行了间歇和活动两种要领的研讨。批量处置处分运用6%的氧气在氮气中举行,在500psi的压力下举行,顶部空间每分钟革新一次,应声时间延续超越跨过17小时。在活动应声中,应声物和试剂区分以四个活动相进入应声: (1)TEMPO溶于CH3CN作为一相;(2)NaNO2溶于水中作为一相;(3)乙醇/HOAc/CH3CN=43:1:6 作为一相;(4)6%的O2(N2)。背压为500psi,停顿时间为12h,测定收率为98%,批量化后收率也有87%。

在质料和试剂浓度相近的环境下,活动条件下的斲丧遵从与成批斲丧相、、差未几。该活动蹊径的益处包括(1)不消要一个>500 psi的专业大型容器,(2)不消要在顶部空间延续互换氧气,(3)思量到高压应声的占空中积较小,提高了寂静性。

图13 b  巴瑞克替尼片断的剖析蹊径(Lilly) 

13 b  巴瑞克替尼片断的剖析蹊径(Lilly)

总结:

质料药斲丧的活动化学和延续加工相敷衍间歇加东西有潜伏的下风:
•不易于批量增加的化学(电化学、光化学、微波加热)的完成;
•提高纯度和选择性的时机;
•预备好PAT和自动化的引入和运用;
•淘汰配置占用空间
•淘汰环境影响。

本文中的7个例子让博升娱乐得以一窥制药和小气化工范围在进程化学和工程方面正在举行的庞大快乐,这些快乐旨在将以后的流程从批次转换为活动应声,并设计活动应声进程。

参考文献:Applications of Flow Chemistry in Drug Development: Highlights of Recent Patent Literature,Org. Process Res. Dev.2018, 22, 13

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